Pronto se convirtió en un notable arquitecto, deseado por las grandes casas nobiliarias, para las que llegaría a diseñar fantásticas obras. Alonso de Zúñiga y Acevedo Fonseca, tercer conde de Monterrey, le encargó su palacio de Salamanca, y Rodrigo le diseñó una soberbia joya con una exquisita fachada plateresca. Más tarde llegaría el encargo del Colegio Trinlingüe de Salamanca, en 1556. Entre 1556 y 1566 trabajó en otra de sus grandes obras civiles: el palacio de los Guzmanes en León, algo más sobrio que el de Monterrey y con un balcón en el que quiso recordar su gran obra en Alcalá de Henares. La fachada de la Universidad, construida entre 1537 y 1553, supuso la consagración de Rodrigo como un gran maestro, como uno de los grandes del Renacimiento español y europeo. Y cada vez más, diseñó, participó, retocó o reinventó obras como el precioso palacio de la Salina en Salamanca o el fabuloso castillo de Cuéllar, entre otras muchas.

Su dedicación a la arquitectura religiosa también tuvo como resultado auténticas obras maestras. En la iglesia de Santiago (Medina de Rioseco), se ajustó todavía a las reglas del estilo gótico, pero pronto dio un estilo propio a su trabajo, creando joyas como la capilla del Deán, en el antiguo convento de San Francisco de Zamora (comenzada por su padre), la ampliación de la iglesia de Santiago en Cáceres, la iglesia de San Julián de Toro, la iglesia de San Sebastián de Villacastín (Segovia), la torre de la Catedral Magistral de Alcalá de Henares o la magnífica torre de la basílica de la Asunción de Nuestra Señora de Colmenar Viejo. Y por supuesto catedrales, como sus obras en la de Plasencia, Segovia, Salamanca, Ciudad Rodrigo (capilla Mayor) o la de Oviedo.

Murió en Segovia en 1577, dejando una importante huella en la arquitectura española. Sus teorías fueron recogidas por Simón García (maestro mayor de la catedral de Salamanca en el siglo XVII) en su obra Compendio de architectura y Simetría de los templos. Su arquitectura es un símbolo de la superación de la Edad Media y de la llegada de una modernidad que intentó transformar nuestro país bajo el signo del Renacimiento.